Terapia ormonale sostitutiva in menopausa: una nuova metanalisi rassicura il clinico e la donna

Selezionata da Pietro Cazzola MD

MenopausaAlmeno il 75% delle donne in età climaterica lamenta sintomi che possono ridurre sensibilmente la qualità di vita. Tali sintomi sono costituiti principalmente da manifestazioni vaso-motorie e disturbi del sonno e persistono in media per 7.4 anni, ma nel 30% delle donne anche per più di 10 anni. Il trattamento più efficace di questi disturbi è la terapia ormonale sostitutiva (TOS) in menopausa. 
Dopo una fase di grande diffusione, tale terapia ha subito un netto ridimensionamento dopo la pubblicazione di alcuni studi. In particolare il Women's Health Initiative (WHI) e le successive analisi post-hoc (1) hanno portato a concludere che i rischi del trattamento possono superare i benefici, in relazione a fattori quali l'età di inizio del trattamento, la distanza dalla menopausa e lo specifico regime di TOS utilizzato. Il problema è certamente di grande importanza, tenendo anche conto che non trattare questi sintomi implica comunque costi sociali, sia diretti che indiretti.
È stata recentemente pubblicata una revisione sistematica della letteratura e metanalisi (2), che ha selezionato 43 RCT della durata di almeno sei mesi, pubblicati entro il 2003, che confrontavano donne in post-menopausa che utilizzavano o non utilizzavano la TOS. I risultati di questa metanalisi sono stati la base per la formulazione delle recenti linee guida dell'Endocrine Society per la terapia dei sintomi climaterici. 
Sono stati distinti, per quanto possibile, i risultati ottenuti con l'utilizzo di estradiolo vs estrogeni equini coniugati e degli estrogeni da soli o combinati con differenti progestinici. Gli esiti selezionati sono stati la mortalità totale e la mortalità causa-specifica dovuta a eventi cardiaci, ictus o cancro. Sono state inoltre distinte sotto-popolazioni sulla base dell'età all'inizio della terapia, della distanza dall'insorgenza della menopausa, della pre-esistenza di malattia cardio-vascolare e dei diversi regimi di terapia. 
La metanalisi ha compreso complessivamente 52068 donne, con età media di 62 anni (range 49-70) e un follow-up medio di 4.6 anni (range 1.2-18.7), con un 8.4% medio di soggetti persi al follow-up. 

Risultati: non rilevate associazioni significative
La mortalità per tutte le cause non sembra associata all'utilizzo di TOS (RR 0.99, IC 95% 0.94-1.05, p = 0.98), anche considerando i differenti regimi di TOS o la presenza di malattia cardiaca pre-esistente. 
Il rischio di mortalità sembra ridotto (RR 0.70, IC 95% 0.52-0.95) nelle donne con meno di 60 anni (2 lavori) o con inizio della terapia a meno di 10 anni dall'inizio della menopausa (3 lavori). Un trend simile, anche se non significativo, era stato recentemente suggerito dai dati del follow-up a 13 anni del WHI per le donne tra 50 e 59 anni (3). 
Non è stata dimostrata un'associazione tra TOS e mortalità per ictus (RR 1.49, IC 95% 0.95-2.31) e cardiaca (RR 1.04, IC 95% 0.87-1.23), anche considerando separatamente i differenti regimi di TOS. L'uso di TOS non è risultato associato alla mortalità per qualsiasi tipo di cancro (dati solo da 2 studi) (RR 1.03, IC 95% 0.93-1.14). Più in particolare, la mortalità per carcinoma mammario (dati da 3 studi) non risulta associata all'uso di estrogeni equini coniugati da soli (RR 0.59, IC 95% 0.25-1.41), mentre emerge il trend per un possibile aumento di mortalità con la terapia combinata estrogeni coniugati + medrossi-progesterone acetato (dati da un solo studio) (RR 1.96, IC 95% 0.98-3.94). Non si sono dimostrate associazioni fra l'uso della TOS e la mortalità per carcinoma polmonare (RR 1.38, IC 95% 0.88-2.19), del colon-retto (RR 1.29, IC 95% 0.78-2.12) e ovarico (RR 2.7, IC 95% 0.73-9.99). 

Nonostante i bias degli studi inclusi, le conclusioni sono favorevoli all'impiego in sicurezza
La qualità della metanalisi è limitata da una serie di bias e imprecisioni degli studi inclusi, riguardanti in particolare i metodi di randomizzazione, le modalità di allocazione e l'assenza di un doppio cieco, non riportato in 16 lavori. 
In sintesi, questa metanalisi fornisce sostanziali rassicurazioni al clinico che si trovi a dover gestire donne con sindrome post-menopausale, soprattutto se per periodi brevi (4-5 anni), con età < 60 anni e menopausa iniziata da < 10 anni. Nella decisione va tenuto anche presente che la TOS è sicuramente la terapia più efficace per risolvere i disturbi di queste donne. Il giudizio deve essere comunque sempre personalizzato, valutando il rapporto rischio-beneficio sulla base di caratteristiche individuali, storia clinica e preferenze individuali di ogni singola donna, in attesa di studi che permettano, auspicabilmente, di chiarire definitivamente questo annoso e importante dilemma clinico.

Bibliografia
1)Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002; 288: 321-33. 
2)Benkhadra K, et al. Menopausal hormone therapy and mortality: a systemic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2015; 100: 4021-8. 
3)Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA, 2013; 310: 1353-68.