IMPROVE-IT cambia il paradigma nella terapia delle malattie cardiovascolari

Selezionata da Pietro Cazzola

ColesteroloElevati valori di colesterolo LDL (c-LDL) rappresentano uno dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari (MCV) che nel mondo nel 2008 hanno causato circa 17,3 milioni di decessi, numero destinato ad aumentare entro il 2030 a 23,3 milioni¹. Le MCV sono responsabili di quasi la metà di tutti i decessi in Europa (47%)², mentre in Italia causano ogni anno 224.482 decessi (97.952 uomini e 126.530 donne), pari al 38,8% del totale³. Sempre in Italia, negli ultimi 10 anni, la prevalenza di ipercolesterolemia (colesterolo totale e c-LDL) è aumentata nei due sessi (20,8%-34,3% maschi, 24,6%-36,6% femmine)⁴. Per questo, la riduzione di colesterolo LDL nei soggetti a rischio CV alto e molto alto, è considerato un obiettivo fondamentale da raggiungere per ridurre il rischio di nuovi eventi cardiovascolari.
Le statine hanno dimostrato di ridurre il rischio relativo di eventi cardiovascolari del 35-45% ⁵, ma non permettono di evitare del tutto l'insorgenza di eventi CV e il rischio residuo per i pazienti resta elevato. Questo ha indotto ad incrementi di dose delle statine con problemi di scarsa aderenza ed effetti collaterali. La strategia della terapia con doppia inibizione ottenuta dall’associazione di ezetimibe alla statina ha offerto la possibilità di ottenere risultati migliori, anche come profilo di sicurezza e tollerabilità, rispetto all’aumento del dosaggio della singola statina e rispetto alla sostituzione della statina con una più efficace. Ezetimibe è un farmaco innovativo che riduce il colesterolo LDL attraverso l’inibizione del suo assorbimento a livello intestinale e svolge quindi un’azione complementare a quella posta in essere dal meccanismo attivato dalle statine, che agiscono invece solo sulla sintesi del colesterolo a livello epatico.
Negli ultimi anni si è fatta strada la teoria “lower is better”, paradigma supportato da importanti studi condotti su decine di migliaia di pazienti che hanno dimostrato la correlazione diretta tra la riduzione degli eventi cardiovascolari e la riduzione del c-LDL⁵, ma fino ad oggi l’ipotesi in attesa di una conferma era se un’ulteriore abbassamento del c- LDL al di là della soglia dei 70 mg/dl, attualmente raccomandati dalle principali linee guida internazionali, attraverso l’impiego di un farmaco non statinico, quale l’ezetimibe, potesse determinare un’ulteriore riduzione del rischio CV.
La risposta è stata sì ed è arrivata nei giorni scorsi durante il Congressso 2014 dell'American Heart Association a Chicago dove sono stati presentati i risultati dello studio IMPROVE-IT, il primo trial clinico che si proponeva di stabilire se un abbassamento di c-LDL a partire da valori già molto bassi per arrivare a valori ulteriormente ridotti (c-LDL
Circa 18.000 pazienti ad alto rischio sono stati randomizzati dopo un evento coronarico acuto in doppio cieco a ezetimibe o placebo in associazione ad una statina. Dopo un follow-up medio di 6 anni l’analisi del confronto di efficacia della sola simvastatina 40mg vs l’associazione ezetimibe 10mg + simvastatina 40mg vs in pazienti con sindrome coronarica acuta ha evidenziato un tasso di eventi cardiovascolari del 34,7% nei pazienti trattati con solo la statina, e 32,7% nei pazienti trattati con ezetimibe + stratina e significativo (p=0,016), con una riduzione del 6,4% del rischio. I dati hanno dimostrato una significativa riduzione del 10% del rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale anche se la mortalità per tutte le cause di mortalità non è stata influenzata dal trattamento. Il trattamento con ezetimibe + statina ha evidenziato significative riduzioni del rischio di Infarto del miocardio (13%), ictus (14%) e di ictus ischemico (21%), inoltre i soggetti diabetici hanno avuto un beneficio significativamente più marcato rispetto ai non diabetici.
L’analisi dei livelli di colesterolo ha evidenziato un livello medio basale di c- LDL era 95 mg / dL in entrambi i bracci di trattamento. Con simvastatina 40 mg, i livelli di c- LDL sono stati ridotti a 69,9 mg/dL a 1 anno. L'aggiunta di ezetimibe 10 mg a simvastatina ha ulteriormente abbassato i livelli di c-LDL a 53,2 mg/dL a 1 anno, con una differenza significativa persistente a 7 anni nei livelli di c-LDL raggiunti nei due trattamenti.
E’ la prima volta che viene dimostrato un beneficio clinico incrementale quando si aggiunge un agente ipocolesterolemizzante diverso dalle statine a una statina. Quindi sembra che il paradigma del “lower is the better” stia cambiando in “even lower is even better”. Infatti il beneficio incrementale che è stato raggiunto in pazienti ben trattati, al di sotto della soglia precedentemente raccomandata di 70 mg / dL, riafferma l'ipotesi che la riduzione del c-LDL previene le malattie cardiovascolari. Le potenzialità espresse da una molecola come ezetimibe diventano ancor più consistenti se si considerano i recenti dati pubblicati sul New England Journal of Medicine⁷ sull’analisi genetica di 7364 persone con malattie cardiache e 14.728 controlli che ha scoperto una riduzione del 53% del rischio di malattia coronarica, in persone che avevano una mutazione rara, che inattiva la proteina Niemann–Pick C1-like 1 (NiNPC1L1), con abbassamento dei livelli di c-LDL che mima su base genica l’azione farmacologica di ezetimibe,. Dato stimolante rispetto ai nuovi scenari aperti dallo studio IMPROVE-IT e che aiuta a comprendere meglio il valore attribuibile ad un’ulteriore e significativa riduzione incrementale del livello di c-LDL ottenuta attraverso l’impiego di ezetimibe.

A cura di Paolo Spriano