Cosa dicono le norme sull’uso degli off label in Italia. Caso Avastin/Lucentis.

Selezionata da Pietro Cazzola

L’uso  “off label” nel contesto normativo italiano
Di uso off label nel contesto normativo europeo ed italiano si può parlare con riferimento a diverse fattispecie introdotte da legislatore, in deroga al divieto di commercializzazione di un farmaco in mancanza di relativa autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) ed al fine di far fronte ad ipotesi eccezionali e specifiche.
In questa sede, si intende soffermarsi sulle fattispecie di uso off label diverse dal cd. “uso compassionevole”,  dal trattamento delle malattie raree/o dall’uso di farmaci importati dall’estero non autorizzati alla commercializzazione.
La Direttiva Europea n. 2001/83/CE, relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano ed il Decreto Legislativo n. 219/2006 (art. 6.1), che recepisce tale direttiva, sanciscono il divieto di immissione in commercio dei medicinali in mancanza di rilascio di AIC. L’art. 6.2 dello stesso decreto, dispone che siano ugualmente soggette ad autorizzazione ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione o presentazione, nonché le variazioni ed estensioni di indicazioni terapeutiche del medicinale. Tale principio è allo stesso modo contenuto nel Regolamento (CE) 726/2004 che si applica ai medicinali soggetti ad AIC centralizzata da parte di EMA.
L’AIC conferisce pertanto il diritto di commercializzare e promuovere un farmaco limitatamente alle specifiche indicazioni terapeutiche rispetto alle quali il farmaco è registrato.  
Il legislatore italiano ha tuttavia previsto alcune eccezioni, ammettendo che un farmaco possa essere commercializzato, impiegato dal medico ed erogato a carico del Servizio Sanitario Nazionale (“SSN”), per indicazioni diverse da quelle ricomprese nella AIC, nel rispetto di specifiche condizioni.
In particolare, la norma che regolamenta l’erogabilità di un farmaco a carico del SSN è rappresentata dall’art. 1. 4 del D.L. n. 536/1996, convertito in L n. 648/1996 e dal Provvedimento della Commissione Unica del Farmaco (oggi Commissione Tecnico Scientifica di AIFA, “CTS”) del 20 luglio 2000 (“Istituzione dell’elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge 648/1996”). Ai sensi di tale norma e del relativo provvedimento, sono erogabili a carico del SSN ed a condizione che non esista valida alternativa terapeutica medicinali:
(i) innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale;
(ii) ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica;  
(iii) da impiegare per indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, rispetto ai quali siano disponibili risultati favorevoli almeno di studi di Fase II e che, a seguito di favorevole valutazione da parte della CTS, siano stati inseriti nell’elenco dei farmaci erogabili da parte del SSN pur in mancanza di AIC, purché inseriti in un apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dall’AIFA (Lista 648).
In linea con il carattere eccezionale della previsione di cui sopra, colta ad assicurare la cura ai pazienti, in casi specifici e non generalizzati di mancanza di alternative terapeutiche, il legislatore è intervenuto successivamente, con la Finanziaria 2006 (art.1.796(z), L. n. 296/2006) a vietare l’utilizzo off label, in regime di erogabilità a carico dell’SSN, quando tale utilizzo assuma carattere sistematico e diffuso.
In aggiunta a quanto sopra, in singoli casi, è prevista la possibilità di prescrivere e di impiegare farmaci off label, anche in presenza di un farmaco autorizzato ed in commercio per quelle indicazioni terapeutiche (D.L. n. 23/1998 convertito in L. n. 94/1998 cd Legge Di Bella). In particolare, la Legge Di Bella all’art. 2 conferisce al medico la facoltà, sotto la propria responsabilità e con il consenso del paziente, di impiegare un medicinale prodotto industrialmente per indicazione od una via o modalità di somministrazione diversa da quella autorizzata ovvero riconosciuta ai sensi della legge 648/1998, qualora lo stesso ritenga, sulla base di dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali regolarmente autorizzati per quella indicazione o modalità di somministrazione e sempre che tale impiego sia noto a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale.
Al fine di circoscrivere ulteriormente le condizioni in base alle quali è possibile far ricorso a medicinali per indicazioni diverse da quelle autorizzate, il legislatore ha previsto quale ulteriore condizione, che siano disponibili dati favorevoli almeno di studi di fase II (art.2.348, L. n. 244/2007)
Infine il Legislatore ha attribuito alla CTS la competenza di valutare “oltre ai profili di sicurezza, la presumibile efficacia del medicinale”, tanto con riferimento all’inserimento nella Lista 648, quanto con riferimento alla verifica in merito all’impossibilità di utilmente trattare un paziente con farmaci regolarmente autorizzati, di cui all’art. 3.2 della Legge di Bella.
Le disposizioni nazionali, pertanto e come affermato nella recente sentenza della Corte Costituzionale n. 8/2011 “circoscrivono il ricorso a farmaci off label a condizioni eccezionali e ad ipotesi specificamente individuate” e, non appaiono lasciare spazio a decisioni regionali che possano discostarsi dai principi sanciti a livello statale e prevedere competenze diverse da quelle disposte dal legislatore nazionale.
Dunque, il quadro normativo sopra descritto, ispirato da un lato, alla superiore esigenza di tutela della salute pubblica e, dall’altro, a quella di garantire la massima appropriatezza prescrittiva, mira a contenere entro precisi limiti l’impiego da parte del medico a carico del SSN di un farmaco per indicazioni off label.

AvastinIl caso Avastin e Lucentis
Nell’ambito del contesto regolatorio sopra richiamato, si inserisce la vicenda dei due farmaci Avastin e Lucentis.
Avastinfarmaco oncologico della Roche (principio attivo: bevacizumab), ha ottenuto autorizzazione all’immissione in commercio dall’European Medicine Agency (“EMA”) nel 2007 per l’impiego nel trattamento del tumore metastatico del colon-retto.
Lucentis, farmaco ad uso oftalmico della Novartis (principio attivo: ranibizumab) ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio dall’EMA, sempre nel 2007 per il trattamento della AMD e di alcune altre retinopatie.
Lucentis è farmaco di classe H rimborsato dal SSN, a far data dal dicembre 2008.
In Italia, Avastin è stato impiegato off label, dal maggio 2007 al marzo 2009, per il trattamento, nell’ambito di patologie della vista legate a disordini vascolari nell’occhio ed erogato a carico del SSN per effetto dell’inclusione nella Lista 648, stante l’inesistenza di farmaci autorizzati alla commercializzazione in Italia per il trattamento terapeutico di dette patologie. A far data dal marzo 2009 ed seguito dell’ingresso del Lucentis e di Macugen nel mercato italiano, l’uso off label dell’Avastin a carico del SSN veniva limitato al trattamento di patologie della vista non incluse nelle indicazioni autorizzate di Lucentis e di Macugen e, per ciò che concerne l’AMD, in un primo momento, ai pazienti che erano già stati trattati con l’Avastin, nel rispetto del principio della continuità terapeutica.
In data 6 settembre 2012, l’EMA ha modificato il foglietto illustrativo di Avastin, esplicitando che il farmaco non era formulato per uso intravitreale e che, a seguito del suo utilizzo non approvato, erano state segnalate gravi reazioni avverse oculari e sistemiche. Molte agenzie europee parallelamente avevano adottato un approccio cautelativo nel confronti dell’utilizzo di Avastin ed a causa dei numerose segnalazioni di eventi avversi e la stessa agenzia statunitense (FDA) aveva avvertito gli operatori sanitari delle complicanze correlate all’uso di Avastin.
Infine, con Determinazione del 18 ottobre 2012, l’AIFA ha disposto l’esclusione dell’Avastin dalle Lista 648 anche con riferimento all’impiego off label in trattamenti diversi da quelli autorizzati di Lucentis e di Macugen, rispetto ai quali ne era stata originariamente anche riconosciuta l’inclusione nella Lista 648 considerato, tra l’altro, che: “(…) in base a dati di recente pubblicazione che hanno portato alle modifiche/integrazioni apportate al paragrafo 4.4 del Riassunto delle Caratteristiche del prodotto, da parte del CHMP mediante decisione EMA del 30 agosto 2012, sono state segnalate gravi reazioni avverse oculari, sia individuali che in gruppi di pazienti, in seguito all’uso intravitreale non approvato di Avastin.” (…). La fuoriuscita dalla Lista 648 ha quindi determinato il venir meno del riconoscimento di Avastin quale farmaco erogabile da parte del SSN per qualsiasi tipo di utilizzo off label.
Come si legge nella nota di AIFA del 22 novembre 2012, rimane possibile, ai sensi della legge Di Bella, la prescrizione off label di Avastin da parte dei medici, sotto la diretta responsabilità degli stessi e sempre che i pazienti non possano essere utilmente altrimenti trattati con medicinali autorizzati per quella indicazione.
 
Avv. Paola La Licata, Executive Director Life Sciences legal team
Avv. Rosanna Sovani, Senior Manager Life Sciences legal team
Studio Legale e Tributario in associazione con Ernst&Young